PSCK9s funktion i metabolismen av LDL-kolesterol

Bild 1

Höga nivåer av LDL-kolesterol är en stark riskfaktor för utveckling av ateroskleros och kardiovaskulär sjukdom.

I blodbanan transporteras kolesterol av lipoproteiner, till exempel LDL.

Bild 2

LDL-partikeln binder till LDL-receptorn.

Bild 3

Som ett första led i nedbrytningen av LDL-kolesterol binder LDL-partiklar till LDL-receptorer i levern.

Bild 4

LDL-partikeln binder till LDL-receptorer på levercellernas (hepatocyternas) yta. Komplexet tas upp av hepatocyten och avlägsnas därmed från blodbanan.
LDL-receptorn kan återcirkuleras till cellytan för att binda fler LDL-partiklar.

PCSK9

Bild 5



Proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9), ett protein som syntetiseras i levern, reglerar mängden LDL-receptorer på levercellernas yta.

Bild 6

Cirkulerande PCSK9 har hög affinitet för att binda till LDL-receptorer.

Bild 7

När en LDL-partikel binds till LDL-receptor/PCSK9 tas komplexet upp av levercellen via endocytos...

Bild 8 och 9

...i en klatrintäckt vesikel.

PCSK9-medierad nedbrytning av LDL-receptorer

Bild 10

I närvaro av PCSK9 blockeras återcirkulationen av LDL-receptorn till cellytan. Hela komplexet (LDL-partikel/receptor/PCSK9) degraderas istället genom lysosymal nedbrytning...

Bild 11

...och därmed förhindras LDL-receptorns återanvändning.

Bild 12

Alltså är tillgången till cirkulerande PCSK9 viktig för LDL-receptortätheten på levercellernas yta och korrelerar till avlägsnandet av LDL-partiklar från blodbanan.

Bild 13

Ju mer cirkulerande PCSK9, desto färre LDL-receptorer blir tillgängliga för att avlägsna LDL-kolesterol från blodbanan...

Bild 14

...och nivåerna av LDL-kolesterol ökar.

Genetiska PCSK9-avvikelser

Bild 15

Vid funktionsökande mutationer så stiger nivåerna av cirkulerande PCSK9.

Bild 16

Detta gör att LDL-kolesterolnivåerna stiger och detta medför ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

Bild 17

Vid funktionsminskande mutationer sjunker nivåerna av cirkulerande PCSK9, vilket medför att fler LDL-receptorer kan återcirkuleras.

Bild 18

LDL-kolesterolnivåerna minskar, liksom risken för aterosklerossjukdom.