Bilder
PSCK9s funktion i metabolismen av LDL-kolesterol
Bild 1
Höga nivåer av LDL-kolesterol är en stark riskfaktor för utveckling av ateroskleros och kardiovaskulär sjukdom.
I blodbanan transporteras kolesterol av lipoproteiner, till exempel LDL.
Bild 2
LDL-partikeln binder till LDL-receptorn.
Bild 3
Som ett första led i nedbrytningen av LDL-kolesterol binder LDL-partiklar till LDL-receptorer i levern.
Bild 4
LDL-partikeln binder till LDL-receptorer på levercellernas (hepatocyternas) yta. Komplexet tas upp av hepatocyten och avlägsnas därmed från blodbanan.
LDL-receptorn kan återcirkuleras till cellytan för att binda fler LDL-partiklar.
PCSK9
Bild 5
Proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9), ett protein som syntetiseras i levern, reglerar mängden LDL-receptorer på levercellernas yta.
Bild 6
Cirkulerande PCSK9 har hög affinitet för att binda till LDL-receptorer.
Bild 7
När en LDL-partikel binds till LDL-receptor/PCSK9 tas komplexet upp av levercellen via endocytos...
Bild 8 och 9
...i en klatrintäckt vesikel.
PCSK9-medierad nedbrytning av LDL-receptorer
Bild 10
I närvaro av PCSK9 blockeras återcirkulationen av LDL-receptorn till cellytan. Hela komplexet (LDL-partikel/receptor/PCSK9) degraderas istället genom lysosymal nedbrytning...
Bild 11
...och därmed förhindras LDL-receptorns återanvändning.
Bild 12
Alltså är tillgången till cirkulerande PCSK9 viktig för LDL-receptortätheten på levercellernas yta och korrelerar till avlägsnandet av LDL-partiklar från blodbanan.
Bild 13
Ju mer cirkulerande PCSK9, desto färre LDL-receptorer blir tillgängliga för att avlägsna LDL-kolesterol från blodbanan...
Bild 14
...och nivåerna av LDL-kolesterol ökar.
Genetiska PCSK9-avvikelser
Bild 15
Vid funktionsökande mutationer så stiger nivåerna av cirkulerande PCSK9.
Bild 16
Detta gör att LDL-kolesterolnivåerna stiger och detta medför ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
Bild 17
Vid funktionsminskande mutationer sjunker nivåerna av cirkulerande PCSK9, vilket medför att fler LDL-receptorer kan återcirkuleras.
Bild 18
LDL-kolesterolnivåerna minskar, liksom risken för aterosklerossjukdom.