Höga nivåer av LDL-kolesterol är en stark riskfaktor för utveckling av ateroskleros och kardiovaskulär sjukdom.
I blodbanan transporteras kolesterol av lipoproteiner, till exempel LDL.
LDL-partikeln binder till LDL-receptorn.
Som ett första led i nedbrytningen av LDL-kolesterol binder LDL-partiklar till LDL-receptorer i levern.
LDL-partikeln binder till LDL-receptorer på levercellernas (hepatocyternas) yta. Komplexet tas upp av hepatocyten och avlägsnas därmed från blodbanan. LDL-receptorn kan återcirkuleras till cellytan för att binda fler LDL-partiklar.
Proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9), ett protein som syntetiseras i levern, reglerar mängden LDL-receptorer på levercellernas yta.
Cirkulerande PCSK9 har hög affinitet för att binda till LDL-receptorer.
När en LDL-partikel binds till LDL-receptor/PCSK9 tas komplexet upp av levercellen via endocytos...
...i en klatrintäckt vesikel.
Bild 10
I närvaro av PCSK9 blockeras återcirkulationen av LDL-receptorn till cellytan. Hela komplexet (LDL-partikel/receptor/PCSK9) degraderas istället genom lysosymal nedbrytning...
...och därmed förhindras LDL-receptorns återanvändning.
Alltså är tillgången till cirkulerande PCSK9 viktig för LDL-receptortätheten på levercellernas yta och korrelerar till avlägsnandet av LDL-partiklar från blodbanan.
Ju mer cirkulerande PCSK9, desto färre LDL-receptorer blir tillgängliga för att avlägsna LDL-kolesterol från blodbanan...
...och nivåerna av LDL-kolesterol ökar.
Vid funktionsökande mutationer så stiger nivåerna av cirkulerande PCSK9.
Detta gör att LDL-kolesterolnivåerna stiger och detta medför ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
Vid funktionsminskande mutationer sjunker nivåerna av cirkulerande PCSK9, vilket medför att fler LDL-receptorer kan återcirkuleras.
LDL-kolesterolnivåerna minskar, liksom risken för aterosklerossjukdom.